2014年07月15日

日本における抗がん剤

●化学療法 (悪性腫瘍)について(8)

●日本における抗がん剤

日本国内においては薬事法上、厚生労働大臣の承認を得た薬剤でなければ製造・販売が認められない。

すでに海外で市販されている薬剤においても例外ではなく、日本国内での臨床試験を経て承認審査が行われる。

この承認手続きには通常1年以上の期間を要するため、海外ですでに標準治療薬とされている薬剤が日本国内では使用できない事態が生じることがある。

特に新規抗がん剤において顕著であり、問題視されることがある。

なお、個人輸入に関してはこの制限を受けないが、厚生労働省は安易な個人輸入は危険であり行うべきではないとしている。


●癌の長期管理

化学療法の副作用以外に癌の長期管理では様々な問題がおこってくる。

ここでは主に支持療法と呼ばれる分野の解説を行う。



疼痛管理

癌性疼痛の他に、医原性の疼痛も存在する。

これらは緩和医療に詳しく書かれている。

悪心主に化学療法の副作用によって起こるが、それ以外のものもある。

最も頻度が高いのは急性嘔吐であり、これは治療後24時間以内におこる。

これは化学療法の副作用と考えられており、制吐剤を治療前に投与するなどしてコントロールする必要がある。

治療後1週間以内におこる嘔吐を遅延性嘔吐というが頻度は高くない。

まだ化学療法の苦痛が条件反射によって組み込まれ、治療前に嘔吐する先行性嘔吐というものもある。


滲出液

栄養

心理面これはキューブラーロスによって詳しく研究されている。

死に行く病でどこまで治療効果を求めるかは患者の価値観によって変わってくる。


以上
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2014年07月13日

固形がんに対する化学療法の効果判定

●化学療法 (悪性腫瘍)について(7)

●支持療法

腫瘍崩壊症候群

重症リンパ腫のような重篤な腫瘍の場合、患者によっては悪性腫瘍細胞が急速に崩壊し、腫瘍崩壊症候群を発症する。

腫瘍崩壊症候群は治療しないと致命的な危険な副作用である。

メイロンによる尿のアルカリ化大量輸液を行うことが多い。




●特徴的な支持療法

HD-MTXの支持療法

大量メソトレキセート療法は支持療法の進歩によって可能となった治療である。

BBBの存在によってリツキサンといった分子標的薬が届かない中枢性悪性リンパ腫の治療などで用いられる。

酸性尿下ではメソトレキセートの溶解性が低下し、尿細管内にMTXの結晶が沈着し排出障害を招く。

尿pHが7よりも小さい時は輸液500mlあたりメイロンを1A追加投与を行い尿のアルカリ化を図る。

また活性型葉酸誘導体であるロイコボリン(フォリン酸)を同時投与することで正常細胞の破壊を防ぐことができ、フォリン酸レスキュー療法と言われている。

葉酸代謝拮抗薬が含まれるST合剤はメソトレキセート投与中は行わないのが一般的である。

48時間後のMTX血中濃度1未満、72時間MTX血中濃度が0.1未満でなければロイコボリンを追加、投与延長を行う。



HD-AraCの支持療法

シタラビンの大量療法も特徴的な支持療法が必要である。

シタラビン症候群ともいわれるが投与後4〜6時間後に発熱、全身倦怠感、骨痛、筋肉痛、皮疹、結膜炎が出現することがある。

ステロイド点眼薬を予防的に用いることが多い。出

現時は全身ステロイドが有効とされている。



シクロホスファミドとイホスファミド

副作用に出血性膀胱炎がある場合である。

これらの抗がん剤は大量輸液を行い、さらに投与直前、4時間後、8時間後にウロテキサミン(メスナ)を投与する。

抗がん剤投与中は尿潜血をチェックし尿潜血が+2以上であれば輸液量を増やしたりする。




●固形がんに対する化学療法の効果判定

化学療法の効果判定は、腫瘍縮小率、もしくは延命期間を指標として行う。

化学療法の本来の目的は延命効果であり、比較試験では延命期間が重要視される。

一方、日常診療ではより簡便な腫瘍縮小率を用いる。

国際的にはWHOガイドラインもしくはRECISTガイドラインが用いられるが、日本では独自の効果判定基準が広く用いられている(各々の「癌取扱い規約」で定められている)。



●日本癌治療学会固形がん化学療法直接効果判定基準(1986)

著効(完全反応、完全寛解、CR(=Complete Response) ともいう)

画像上、全てのがんが消失した状態が4週間以上持続すること。

なお、「画像上、全てのがんが消失した」=「完治」とは限らない。

むしろ画像に写らないサイズのがんが残っている可能性が相当ある。



有効(部分反応、部分寛解、PR(=Partial Response) ともいう)


がんの大きさを2方向で評価できるならば、がんの面積の縮小率が50%以上になり、それが4週間以上持続すること。

がんの大きさを1方向でしか評価できないならば、がんの長さの縮小率が30%以上になり、それが4週間以上持続すること。



不変(NC(=No Change)ともいう)


がんの大きさを2方向で評価できるならば、がんの面積が50%未満の縮小〜25%以内の増大の範囲で、かつ、新病変が出現しない状態が4週間以上持続すること。

がんの大きさを1方向でしか評価できないならば、癌の長さがの30%未満の縮小〜25%以内の増大の範囲で、かつ、新病変が出現しない状態が4週間以上持続すること。


進行(PD(=Progressive Disease))

がんの面積や長さが25%以上増大、新病変の出現奏効率


(著効+有効)となる率。

化学療法が効いて完治した率ではない。

こうした効果判定の用語は、がんの縮小のみに着目しており、完治したとか、寿命が延びたとかいうことは着目していないことに注意すること。

日本癌治療学会では2003年以降、RECISTガイドラインの使用を推奨している。
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2014年07月11日

化学療法 (悪性腫瘍)について(6)

●化学療法 (悪性腫瘍)について(6)

●支持療法

●消化器症状の支持療法

口内炎化学療法による粘膜障害や感染によって難治化しやすい。

化学療法を行う場合は口腔内ケアを行い、また極端に熱いものの摂取を控える。


嘔吐延髄に存在する嘔吐中枢(VC)は嘔吐に関連した反応を制御する反射中枢である。

延髄にあるCTZにドパミン、セロトニン、アセチルコリン、サブスタンスPのレセプターがあり、この部位も化学療法の嘔吐に関与するとされている。

化学療法による嘔吐は3つの機序が提唱されており、基本的には発症時期で分類する。

acute emesisは抗がん剤投与開始から1時間〜24時間以内に起こる嘔吐である。


CDDPによるものが有名である。CMZの5-HT3受容体や消化管壁の5-HT3受容体の刺激によって起こると考えられている。

5-HT3受容体拮抗薬(ドラセトロン (dolasetron)、グラニセトロン (Granisetron)、オンダンセトロン (Ondansetron))が使用される。

デキサメタゾンを併用することもある。

late emesisは抗がん剤投与から24〜48時間ごろより始まり5日ほど持続することもある嘔吐である。

機序は不明であるがセロトニンの関与は薄く5-HT3受容体拮抗薬は効果が薄い。通常はメトクロプラミド(Metoclopramide) やデキサメタゾンを用いて対処することが多い。

anticipatory emesis(予測性嘔吐)は前回の化学療法の悪心コントロールが不良であった場合に起こりやすい、化学療法投与前に出現する嘔吐である。



精神的要因が大きく、大脳皮質がVCを刺激するためと考えられている。

ロラゼパムやアルプラゾラムと投与にて軽快する。

ある調査研究、あるいは患者団体の要望によると、マリファナ療法から派生したカンナビノイドを使用すると、化学療法の吐き気や嘔吐が減弱し、患者は食事をとることができるようになるとされている。


下痢下痢の機序は2つ考えられている。

化学療法当日に出現する早発性下痢は抗がん剤によって、自律神経が刺激され蠕動が亢進する結果おこるコリン作動性の下痢である。

化学療法後数日〜2週間程度で起こる遅発性下痢の場合は消化管粘膜障害によるものである。

この場合は好中球減少の時期と重なるため感染症に注意が必要である。

下痢に関してはロペラミドを用いることが多い。
ラベル:副作用対策
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2014年07月04日

化学療法 (悪性腫瘍)について(4)

●化学療法 (悪性腫瘍)の用量

化学療法剤の用量については難しさがある。

少なすぎれば腫瘍に効果が無く、多すぎれば患者が耐えられない毒性(副作用や好中球減少症 neutropenia)が発現する。

そのために多くの病院では用量や毒性の補正のガイダンスとなる詳細な「投薬計画 (dosing schemes)」を作成する。



多くの場合には、患者の体表面積値 (body surface area, BSA) で用量を補正する。

体表面積値は身長と体重から計算で求めた、体容積の概算値である。

普通BSA値は、実際に計測するよりも、計算するか数表 (nomogram) を使って計算する。



●化学療法 (悪性腫瘍)の投与

多くの化学療法は静脈内投与により行われる。

患者によったり、がんの種類・段階および化学療法の種類と用量によって、静脈内投与化学療法は入院になるか通院になるかが決まる。

プレドニゾンやメルファランなど少数の薬剤は経口投与である。

また、中心静脈により投与がされることもあり、その場合、末梢静脈の炎症を予防しつつ確実に循環器系に薬剤を投与できる。


●化学療法 (悪性腫瘍)の副作用


有害事象共通用語基準 v4.0に詳細に記載されている。

治療は患者の身体的な拒絶を受ける。

現在の化学療法技術では副作用の範囲は主に身体の細胞分裂が亢進した細胞にたいして生じる。

(薬剤特有の)重大な副作用を次に示す。

頭髪を失う

吐き気ならびに嘔吐

下痢または便秘貧血(致死的な重篤度の)

感染や敗血症を引き起こすほどの免疫系の抑制出血


二次がん

化学療法は心臓血管系疾患のリスクをも増大させ、時として二次がんの原因となる。

このため「抗がん剤は発がん剤」などと批判する人もいる。

しかし、二次がんにならない確率の方がずっと高い上に、不幸にして二次がんになるとしても通常は何年も先のことである。

既にがんになってしまった人が、二次がんを過剰に心配し、今のがんに効くかもしれない化学療法を否定してしまうというのは合理的とは言いがたいであろう。

心毒性

肝毒性

腎毒性

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2014年06月30日

●化学療法 (悪性腫瘍)について(3)

●化学療法 (悪性腫瘍)について(3)


●細胞周期と抗がん剤

前述のように、抗腫瘍薬は異なる細胞周期に働きかけるもの、用量規定因子が異なるもの、作用する部位が異なりシナジーを得られるものを組み合わせて作られている。

実際の有効性はEBMによってなさられるべきだが、ある程度の理論的背景は存在する。

細胞周期はDNAを合成するS期、有糸分裂をするM期に分かれる

。細胞が分裂し、DNAの合成が始まるまでをgap1(G1),といいDNAの合成が終了し有糸分裂が始まるまでをgap2(G2)という

。これらはサイクリンとサイクリン依存性キナーゼによって調節されており、これらを監視する系に数多くの癌抑制遺伝子が存在する。

原則としてはアルキル化薬は細胞周期非依存性に働き、それ以外は何かしら周期に特異的に働く。

傾向としてステロイドはG1に働き、代謝拮抗薬やトポイソメラーゼ阻害薬はDNA合成のS期に働く、ビンカアルカロイド系など微小管機能阻害薬はM期に働く。

基本的に用量規定因子は骨髄抑制であることが多く、それゆえに骨髄機能を温存する為に間欠的スケジュールで投与する場合が多い。



●抗がん剤の種類

抗がん薬を分類すると、アルキル化剤 (alkylating agents)、代謝拮抗剤 (anti-metabolites)、植物アルカロイド (plant alkaloids)、そして抗腫瘍剤がある。


全ての薬剤はDNA合成あるいは何らかのDNAの働きに作用し、作用する細胞周期をもって分類する。

この項では抗がん剤の類縁物質は抗がん剤として使われない薬物でも記載する。

傾向としては抗菌薬の類縁物質は抗がん剤としても利用可能なことが多い。

新しい化学療法剤にはこの分類が適当でないものがあり、例えば、分子標的薬のメシル酸イマチニブ (imatinib mesylate) (Gleevec or Glivec) はチロシンキナーゼ阻害剤である種のがん(慢性骨髄性白血病や消化管間質腫瘍 Gastrointestinal stromal tumors)などの異常タンパク質に直接作用する。


●治療形態

今日においては化学療法剤を管理する方法は数多く存在する。

集学的治療 (combined modality chemotherapy) は薬剤のほかに(放射線療法や外科手術など)他のがん療法を併用する。

今日では多くの腫瘍がこの方法で治療されている。



多剤併用療法 (combination chemotherapy) はいくつもの薬剤を同時に患者に投与する同様な治療法である。

薬剤は異なる作用機序と副作用のものが選択される。

1つの薬剤の場合と異なり、がんが耐性化を獲得する機会が最小になるのがこの方法の最大の利点である。



(術後)補助化学療法 (adjuvant chemotherapy) は、外科手術などによりがんが取り除かれた後に一定期間行われるもので、がんが存在する証拠がほとんど無い場合に使用される。

この療法によって再発のリスクが減少する。

この療法は腫瘍が増殖する際に耐性を獲得する機会を減少させる手助けになる。

体の他の組織に転移した腫瘍細胞を殺すのにも有効であり、新たに増殖し盛んに分裂する腫瘍はとても感受性が高いので、しばしば効果的でもある。


また、手術の前に化学療法を行う治療法も乳癌等を中心に行われており、これは術前化学療法 (neoadjuvant chemotherapy) といわれている。


一般に抗がん剤の投与量は、その効果を最大限に引き出すため、患者が耐えうる最大の投与量(最大耐用量 : MTD)で設定されている事が多い。

そのため、化学療法の治療計画は、使用する抗がん剤の組み合わせはもちろん、治療を受ける患者の背景(全身状態、臨床症状、合併症、既往歴など)に応じて慎重に決定される。

また、治療中も患者の臨床症状や臨床検査値などを定期的に確認し、治療効果と副作用のバランスを鑑みながら治療計画を修正していく。

ラベル:化学療法
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2014年06月28日

がん化学療法

●がん化学療法

がんはDNAの突然変異による細胞の制御不能の増殖で、場合によっては、ある種の腫瘍を拡大させる傾向は遺伝する。

広義には、ほとんどの化学療法剤は細胞分裂を阻害することで、短時間で分裂する細胞を効果的に標的にする。


このような薬剤は細胞に障害を与えるので、細胞毒性 (cytotoxic) と書き表される。

ある種の薬剤はアポトーシス(事実上の「細胞の自殺」)を引き起こす。



イマチニブ (imatinib) がフィラデルフィア染色体 (Philadelphia chromosome) を標的にするような例を除くと、不幸なことに、科学者は悪性腫瘍の細胞を特異的に標的とする仕組みを見出すことができていない。

短時間に細胞分裂を繰り返す細胞に作用するという意味は、髪の毛の伸長や小腸の上皮細胞の置き換わりに対しても同様に作用するということである。


ある状況においては、いくつかの薬剤は他のものよりも、ましな副作用を持ち、少し患者の為になるならば医者は治療計画を建てることができる。

化学療法は細胞分裂に作用するので、急性骨髄性白血病 (acute myelogenous leukemia) やホジキン病を含むリンパ腫など増殖分画はがん細胞の大半が細胞分裂の途上にあり、化学療法剤に感受性が高い。



また化学療法剤は「幼若化」した(すなわち未分化の)腫瘍に作用する。

なぜならば、分化段階が進むと細胞は増殖が減少する傾向がある。

ある種の固形がんは細胞分裂が亢進しているので、化学療法の感受性が高くなっている。

一方、ある固形がんではがんの芯まで化学療法剤が到達しない事が問題となる場合もある。

その様な場合は、放射線近接照射療法やもちろん外科手術が解決法となる。



癌細胞は細胞周期が速く進む(分裂がはやい)といったところを標的にすることが多いがアポトーシス感受性の違いも重要なターゲットとなる。

細胞周期がターゲットなると、骨髄や消化管上皮、毛包といった細胞周期が早い正常細胞も攻撃される。

しかし、不思議なことに化学療法で抗癌剤で必発と言われる症状は骨髄抑制、悪心、脱毛であるが、最も患者を苦しめる悪心は消化管粘膜障害によるものではないことが多い。

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2014年06月25日

化学療法 (悪性腫瘍)について(1)

●癌化学療法の歴史

薬剤により原因に作用して疾病を治療するという化学療法の方法論は、その実践は古く、ペルーのインディオがマラリア治療にキナ樹皮を利用したことにまで遡るが、がんに対する化学療法は1940年代に窒素マスタード剤と抗葉酸剤の登場により始まった。

パウル・エールリッヒが化学療法の概念として提唱した「魔法の弾丸」に相当するがんの化学療法剤の研究開発は第二次世界大戦後に上記の窒素マスタード剤(アルキル化剤)と抗葉酸剤(代謝拮抗剤)に始まり、今日では抗がん剤市場は数兆円規模の市場に成長している。

ターゲット療法の到来は化学療法に革命的成果をもたらしているが、化学療法の原理と限界は、黎明期の研究者において、もはや見出されていることでもあった。


●化学療法の原理

感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患の治療に化学療法という言葉は使われる。

根本的な病因は異なるが、薬理学的な見地からは一般的な治療の原則は極めて類似している。

どちらも選択毒性というところにターゲットを置いている。



●選択毒性の原理

宿主には存在せず、病原体や癌細胞にのみある特異的な標的物質を攻撃する。

宿主に似た物質であるが同一ではない病原体、癌細胞の標的物質を攻撃する。

宿主と病原体、癌細胞に共通するがその重要性が異なる標的物質を攻撃する。


これら3つに集約することができる。

もし標的細胞や病原体が該当薬物に対して感受性があり、耐性が生じるのがまれで、かつ治療指数が高い(滅多に中毒量に達しない)のなら、単剤療法の方が多剤併用療法よりも望ましくない副作用を最小限に食い止めることができる。

多くの感染症の場合は、これらの条件を満たすため、原則一剤投与となる。

感染症治療で多剤併用療法となるのは、結核、ハンセン病、HIV、免疫不全時の感染症などがあげられる。

結核菌やHIVは薬剤耐性を生じやすいため、3剤併用療法を行う必要がある。



悪性腫瘍の場合は腫瘍細胞はいくつかの種類のものが混在しており、更に耐性を得やすく、毒性のため投与量に制限があることが多く単剤投与は失敗に終わることが多いため多剤併用療法となる。

多剤併用療法も複数もやみくもに組み合わせればよいというものではなく、いくつかの重要な経験則がある。

標的とする分子が異なる薬物、有効とされる細胞周期の時期が異なる物質、用量規定毒性が異なる薬物を併用するのが一般的である。

さらにできるだけ相乗効果を得られる投薬を工夫する。

このようにすることで、結果として最小の毒性で最大の結果が得られると考えられている。

その結果、がんが耐性化を獲得する機会が最小になる。



また、近年は支持療法の進歩で多くの抗がん剤において最大耐容量(患者が耐えうる最大の投与量: MTD)をさらに増やすことができるようになったということが注目に値する。

G-CSFの投与によって骨髄抑制を回復をはかる時間を短くとることができ、アロプリノールの投与によって、腫瘍融解症候群を抑制し、全身合併症を減少させることができるようになった。

フォリン酸(ロイコボリン)の投与によってメソトレキセートの大量投与が可能になった。

またフォリン酸とフルオロウラシルの併用がフルオロウラシル単独投与よりも治療効果が高いということも分かってきた。


またacute emesisの治療薬が開発されることにより、治療中も食事摂取が可能な場合が増えてきたといったことがあげられる。


治療効果とは関係はないがオピオイドを駆使した疼痛対策、緩和医療の発達により患者のQOLも著しく高まったといえる。



感染症治療と抗がん剤投与が原理がほぼ同じであるため、感染症学で多用されるPD(薬力学)、PK(薬物動態学)といった概念は腫瘍学でも有効であり、抗癌薬にもシナジーは存在し、脳腫瘍ではBBBがあるため使用薬剤は制限される。

抗菌薬投与で髄液移行性が問題となったように、脳腫瘍に有効な抗がん剤は極めて少ない。


非ホジキンリンパ腫は基本的にR-CHOP療法で治療されることが多いが、病変が脳の場合はR-CHOP療法は有効でなく、HD-AraCやHD-MTXといった治療が選択される。

自己免疫性疾患に対する化学療法において、優れた選択性をもつものはまだ存在しない。

そのため、全般的な免疫抑制を起こす免疫抑制剤が使用される。

ラベル:化学療法
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2014年06月20日

抗がん剤について(3)

●抗がん剤について(3)


●●●●● 微小管重合阻害薬 ●●●●●


●ビンカアルカロイド系

これらの抗がん性アルカロイドは植物より産生され、微小管の形成を抑止することで細胞分裂を妨害する。

これらは微小管の重合を阻害する。

ビンブラスチン(VLB、ビンブラスチン、エクザール)やビンクリスチン(VCR、オンコビン)、ビンデシン(VDS、フォルデシン)が含まれる。

ビンブラスチンの用量規定因子は骨髄抑制である。

ただし、悪心、嘔吐といった消化器症状もしばしば出る。

ビンクリスチンは悪性リンパ腫や小児白血病でよく用いられる薬だが、こちらの用量規定因子は末梢ニューロパチーである。

末梢神経の微小管の障害によって起こるとされている(軸索輸送など)。

骨髄抑制はビンブラスチンより軽度であるが、末梢ニューロパチーはよく起こる。

特に麻痺性イレウス、便秘は必発である。



●コルヒチン

痛風の予兆の際に用いる薬だが、その作用機序は不明である。

微小管重合を阻害することは分かっている。




●●●●● 微小管脱重合阻害薬 ●●●●●

●タキサン系

パクリタキセル(PTX、TAX、タキソール)やドセタキセル(DTX、TXT、タキソテール)が含まれる。

微小管が重合した状態でより安定にすることで、細胞の有糸分裂を停止させ、アポトーシスへ導く。

パクリタキセルの用量規定因子は末梢ニューロパチーであり、溶剤によるアレルギー反応が多く、デキサメサゾンや抗ヒスタミン薬で予防可能である。

ドセタキセルはパクリタキセルよりニューロパチーは起こしにくいが、強い骨髄抑制と体液貯留が起こる。

用量規定因子は骨髄抑制である。





●●●●● 抗腫瘍性抗生物質 ●●●●●

1953年に梅沢浜夫が発見したザルコマシシンが最初の抗がん性抗生物質 (antitumour antibiotic) であり、DNAポリメラーゼを阻害する。

いろいろ異なる種類があるが、主に2つの方法で細胞分裂を阻止する。

1.DNAに結合して分離できないようにする。

2.酵素を抑止してRNA合成を阻害する。


マイトマイシンC、アントラサイクリン系のドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、その他ブレオマイシンなどがある。

ブレオマイシンの用量規定因子は肺であり、肺線維症を引き起こす。

ブレオマイシンとマイトマイシンCがアルキル化剤として考えられている。





●●●●● 分子標的薬 ●●●●●

「がん細胞の、増殖、浸潤、転移に関わる分子を標的にして、その分子を阻害することにより、がんの治療を行う」とされる薬。

「正常細胞へのダメージを少なくしてがん細胞だけを攻撃すること」を目指す。

分子標的治療薬には小(低)分子化合物 (small molecule) とモノクローナル抗体がある。

分子標的薬の一般名の付け方として、モノクローナル抗体の語尾をマブ (mab) 、小分子薬の語尾をイブ(ib=阻害薬)と名付ける。

また、マブ (mab) の前にxiがつけば、異なった遺伝子型混在のキメラ抗体となる。

低分子化合物の抗癌剤には、キナーゼ阻害薬(イマチニブなど)やmTOR阻害薬(エベロリムスなど)、プロテアソーム阻害薬などがある。






●●●●● 内分泌療法 ●●●●●


いくつかの悪性腫瘍はホルモン療法に反応する。

ステロイド(よく使われるのはデキサメサゾン (dexamethasone) )は、(脳腫瘍において)腫瘍の増殖と腫瘍関連した脳浮腫を防止する。

前立腺癌はフィナステリド (w:finasteride) に感受性がある。

フィナステリドは、テストステロンを5α-ヒドロキシテストステロン(男性ホルモンの活性本体)へ代謝する5α-還元酵素を阻害する薬剤である。

ただし、耐性を生じることがある。

乳癌はしばしばエストロゲンやプロゲステロン受容体陽性であり、同ホルモンの生成阻害(アロマターゼ阻害剤 aromatase inhibitors)やホルモン作用の拮抗薬(タモキシフェンtamoxifen)が補助療法として利用される。

他にもホルモン感受性腫瘍が存在するが、作用機序は不明である。



以上


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抗がん剤について(2)

●抗がん剤について(2)


●●代謝拮抗剤●●

●ピリミジン代謝阻害薬

●チミジル酸シンターゼ阻害薬

これはフルオロウラシル (5-FU) とフロロピリジン系抗真菌薬であるフルシトシン(5-FC、アンコチル)が含まれる。

フルオロウラシルは乳癌や消化管の癌、皮膚の前悪性角化症や表皮の多発性基底細胞癌でよく用いられる。

臨床試験によりフルオロウラシルとフォリン酸(ロイコボリン)の併用がフルオロウラシル単独よりも効果が高いことが明らかになり、それを応用した大腸癌のレジメがFOLFOXである。

FOLはフォリン酸(LV、ロイコボリン)、Fはフルオロウラシル、OXはオキサリプラチン(L-OHP、エルプラット)である。

有名な方法としてはFOLFOX4とそれの投与方法を簡略化したFOLFOX6がある。

FOLFOX6でオキサリプラチンの代わりにイリノテカン(CPT-11、カンプト)を用いるようにしたのがFOLFIRIである。

欧米では中心静脈リザーバーを用いて外来治療で行うのが通常だが、日本では入院して行う。

日本では承認の問題でフォリン酸 (LV) の代わりにレボホリナート(l-LV、アイソボリン)という光学異性体を用いる。

近年はVEGFに対するモノクローナル抗体であるベバシツマブ(アバスチン)を併用することもある。

フルシトシンは真菌内でフルオロウラシルに変換され、動物内で変換されないことから抗真菌薬として用いられることがあるが、耐性化しやすく単剤で使われることはまれである。

髄液移行性が良く、アムホテリシンB(ファンギゾン)とシナジーがあるため、クリプトコッカス髄膜炎では併用することはある。




●プリン代謝阻害薬

●IMPDH阻害薬

6-メルカプトプリン(6-MP、ロイケリン)とそのプロドラッグであるアザチオプリン(AZA、イムラン)が知られている。

6-メルカプトプリンはAPLの維持療法やALLの強化療法、維持療法で用いることがある。

アロプリノールとの併用で作用、副作用とも増加することが有名である。

免疫抑制薬としての適応も有名である。

特にアザチオプリン自己免疫性疾患ではよく使われる。


●アデノシンデアミナーゼ (ADA) 阻害薬

ペントスタチン(コホリン)が知られている。

ATLや有毛細胞白血病で用いられることがある。



●リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬

ヒドロキシウレア(HU、ハイドレア)がこれに含まれる。

ヌクレオチドをデオキシヌクレオチドとする反応を阻害する。

鎌状赤血球や頭頸部腫瘍、骨髄増殖性疾患で適応がある。

放射線増感薬(特に頭頸部癌)として用いられることがある。

二次性白血病の原因となるともされている。



●ヌクレオチドアナログ

●プリンアナログ

チオグアニン、リン酸フルダラビン(F-Ara-A、フルダラ)、クラドリビン(2-CdA、ロイスタチン)が含まれる。

リン酸フルダラビンはCLLやFLに効果があるとされている。

しかし日本においてはFLに対して適応がなく、クラドリビンが用いられる。



●ピリミジンアナログ

シタラビン(Ara-C、キロサイド)やゲムシタビン(GEM、ジェムザール)が含まれる。

シタラビンはAMLの寛解導入や維持に用いられ、シクロホスファミドとシナジーを形成する。

またシタラビンもBBBを通過するので、中枢神経DLBCLで用いることがある。

ゲムシタビンは膵臓癌の治療で用いられる。



●その他の代謝拮抗薬

●L-アスパラギナーゼ

血中のL-アスパラギンを分解することにより、アスパラギン要求性の腫瘍細胞を栄養欠乏状態とする。

急性白血病や悪性リンパ腫で用いられる。

凝固異常や急性膵炎を起こすことがあるので、採血にてモニタリングが必要である。

Amyおよび凝固系のモニタリングを行いATIII>70となるようにする。








●●●●● トポイソメラーゼ阻害薬 ●●●●●

I型トポイソメラーゼは1本鎖DNAのらせん制御、II型トポイソメラーゼは2本鎖DNAのらせん制御をすると考えられており、作用が複雑で多目的な働きをするII型トポイソメラーゼを阻害したほうが効果があると考えられている。



●カンプトテシンとその誘導体(I型トポイソメラーゼを阻害する)

*イリノテカン(CPT-11、カンプト)

*ノギテカン(NGT ハイカムチン)

用量規定因子は消化器毒性と骨髄抑制である。

特に下痢は致死的になることもある。

FOLFIRIでは止痢剤としてロペミンを併用することがしばしばある。

骨髄抑制も非常に強い。




●アントラサイクリン系

アントラサイクリン系はDNA構造を直接破壊する。

化学療法で最も細胞障害性が高いもののひとつであると考えている。

ドキソルビシン(DER、ADR、アドリアシン)が含まれる。

DNA内へ挿入(インターカレーション)することによって、II型トポイソメラーゼ阻害を行う。

心筋内でフリーラジカル産出を促し、心筋細胞膜を破壊、うっ血性心不全を招くことが有名である。

DXR投与中は100mg/m2ごとに心電図、200mg/m2ごとに心エコーを実施し、心毒性をチェックする。




●エピポドフィロトキシン系

アントラサイクリン系と同様に、II型トポイソメラーゼ阻害を行う。

エトポシド(VP-16、ETP、ラステッド、ベプシド)が含まれる。

一般にシスプラチンといったアルキル化薬とII型トポイソメラーゼ阻害薬を併用すると、シナジーを得る。

理由は、傷害されたDNAを修復するにはトポイソメラーゼの作用が必要(ポリメラーゼとの相互作用のため)なのだが、そこまでブロックされるとアポトーシスされやすいということである。



●キノロン系薬物

レボフロキサシン(クラビット)やシプロフロキサシン(シプロキサン)などが含まれる。

原核細胞のII型トポイソメラーゼ(これをDNAジャイレースという)とIV型トポイソメラーゼを阻害し、細菌を傷害する。

一応はグラム陽性菌にはIV型トポイソメラーゼ、グラム陰性菌にはII型トポイソメラーゼ阻害が効いていると考えられている。

AUCに比例して効果を示す抗菌薬なので、1日1回投与のほうが効果的である。

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2014年06月12日

抗がん剤の種類 などなど

●抗がん剤の種類

主な抗がん剤は以下に大別される。

DNA合成あるいは何らかのDNAの働きに作用し、作用する細胞周期をもって分類する。

この項では抗がん剤の類縁物質は抗がん剤として使われない薬物でも記載する。

傾向としては抗菌薬の類縁物質は抗がん剤としても利用可能なことが多い。

●アルキル化薬 (alkylating agents)

●白金化合物

●代謝拮抗薬 (anti-metabolites)

●トポイソメラーゼ阻害薬

●微小管阻害薬

●抗生物質




●●アルキル化薬●●

アルキル化薬は細胞内条件下で、種々の電気陰性基をアルキル化することからその名称がつけられた。

アルキル化剤は直接DNAを攻撃して二重鎖のグアニル塩基同士を架橋することで腫瘍の増殖を停止させる。

架橋によりDNAは一本鎖になったり分離することが出来なくなる。

二重鎖が解けることはDNAの複製に必須の為、細胞はもはや分裂することができなくなる。

●ナイトロジェンマスタード(nitrogen mustard)類 (マスタードガスから誘導されたもの)

●シクロホスファミド(CPA エンドキサン)

●イホスファミド(IFM イホマイド)

●メルファラン(L-PAM アルケラン)

●ブスルファン

●チオテパ(TEPA テスパミン)



これらはアルキル基を有する求電子性分子であり、このアルキル基がDNAの求核性部位と間に共有結合を形成する。

これによりDNAを周期非特異的に傷害する。

最もよく使われるのがシクロホスファミドであるが、用量規定毒性は骨髄抑制である。

有名な副作用に出血性膀胱炎があるが、メスナ(ウロミテキサン)にて予防がある程度可能である。

また、シクロホスファミドを始めとするアルキル化薬は免疫抑制薬として用いられることもある。

この場合は抗腫瘍薬としてよりも低用量である。

●ニトロソウレア類

●ニムスチン(ACNU ニドラン)

●ラニムスチン(MCNU サイメリン)

●ダカルバシン(DTIC、ダカルバシン)

●プロカルバシン(PCZ 塩酸プロカルバシン)

●テモゾロマイド(TMZ テモダール)

●ベンダムスチン(トレアキシン)



いずれも悪性リンパ腫や慢性骨髄性白血症で用いられることがある。

ニトロソウレア類は中枢神経の移行もよく、脳腫瘍に用いられることがある。




●●白金製剤●●

シスプラチン(CDDP ブリプラチン)

カルボプラチン(CBDCA パラプラチン)

オキサリプラチン(L-OHP エルプラット)

ネダプラチン(CDGP アクプラ)

用量規定因子は腎毒性があり、この他に悪心、嘔吐といった消化管症状もよく見られる。

カルボプラチンはシスプラチンの腎毒性を軽減し、抗腫瘍効果も同等であることから、シスプラチンに置き換わって使用される傾向がある。

オキサリプラチンは大腸癌直腸癌に有効性が示されている。

よく知られている副作用に末梢神経障害があり、FOLFOXの患者にしばしば起きる。




●●代謝拮抗剤●●

代謝拮抗剤 (anti-metabolites) はDNAの構成要素のプリンやピリミジンのイミテーションであり、(細胞周期の)S期にDNAへのプリンやピリミジンの取り込みを防止する。

それにより、正常な増殖や分裂は停止する。

重要な代謝拮抗剤の代表として5-フルオロウラシル (5-FU) が挙げられる。


●葉酸代謝拮抗薬

葉酸は1炭素単位の移動(C1代謝という人もいる)を含む多くの酵素反応に関与するビタミンである。

これらの反応はDNAとRNAの前駆体、グリシン、メチオニン、グルタミン酸といったアミノ酸、ホルミルメチオニンtRNAや他の重要な代謝産物の生合成に重要な反応である。

植物は自ら生合成するが人は生合成することができず経口摂取する。

しかし、DHF、THF、MTHFの変換といった代謝は行われているので、その部位をターゲットとした場合、葉酸代謝阻害薬でヒト細胞も傷害できる。



●ジヒドロプテロイン酸シンターゼ阻害薬

これは葉酸の生合成経路の阻害であるので、細菌に対して選択毒性を持つ。

抗腫瘍薬では用いることはない。

ST合剤に含まれるサルファ剤がこれにあたる。

スルホンアミド系薬物とスルホン系薬物というものに分類されることが多い。

スルホンアミド系薬物としてはスルファジアジンとスルファメトキサゾールが挙げられる。

スルファメトキゾールはバクタやバクトラミンといったST合剤にも含まれている。

スルホンアミド系薬物は血清アルブミンとの結合部位をめぐりビリルビンと競合するので、新生児黄疸の原因となる。

スルホン系薬物にはジアフェニルスルホンなどがあり、ハンセン病の治療に適応があるが、約5%の患者で投与後にメトヘモグロビン血症を起こすので使いにくく、あまり馴染みがない。



●ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬(DHFR阻害薬)

これは抗菌薬としても抗腫瘍薬としても免疫抑制薬としても用いられることがある薬である。

メソトレキセート (MTX) 、トリメトプリム、ピリメタミンという3つの薬が重要である。

トリメトプリムはバクタやバクトラミンといったST合剤に含まれている抗菌薬である。

尿中にそのままの形で排出されることから尿路感染症の治療で使いやすい。

ピリメタシンは抗寄生虫薬として使われることが多く、何といってもトキソプラズマ症に効果的な唯一の治療薬である。

スルファジアジンとの併用でシナジーを得るので非常に良い治療ができるのだが、日本ではスルファジアジンが適応外である。

ピリメタシン自体でもマラリアに対して有効であるが、近年、耐性が問題となっている。


さて、ここで気がつくのだが、トリメトプリム、ピリメタシンは抗腫瘍薬としては全く用いられない。

DHFR阻害薬はテトラヒドロ葉酸の細胞内供給を決定的に不足させ、結果的にプリンとチミジンの新たな合成停止させることによってDNA合成とRNA合成を阻害する。

DNA合成が停止するため細胞はS期で停止させられる。

この理屈ではバクタ投与ではもっと激しい副作用が出てもよさそうである。

しかしそれが出ない。

サンフォードガイドでは尿路感染症 (UTI) の第一選択はST合剤となっているほど安全な薬物である。

実は細菌、原虫、ヒトではDHFRのアイソフォームが異なるため選択毒性が働いているのである。

メソトレキセートはアイソフォームに関係なく阻害する。

がん細胞の方が分裂回数が多いから選択毒性になるとかつては考えられたが、S期に止まるだけなら大した効果は上がらないはずである。


現在ではメソトレキセート投与は腫瘍細胞をアポトーシスに導き、正常細胞をアポトーシスに導かないということが選択毒性となっていると考えられている。

即ち、p53やBcl-2のようなアポトーシス制御蛋白に変異があるとメソトレキセート耐性となってしまうのである。

もちろん、分裂回数はある程度の関係はしていて消化管粘膜や骨髄抑制は出現する。

HD-MTX療法はフォリン酸(=ホリナート)救援療法によって普及した。

機序は不明な点が多いが、メソトレキセート投与後数時間後にフォリン酸(ロイコボリン)を投与することで正常細胞を救援することができる。

HD-MTXの投与量はフォリン酸救援療法(ロイコボリンレスキュー療法)を行わければ致死的であるので注意が必要である。

メソトレキセート、シタラビンと同様血液脳関門 (BBB) を透過性のある数少ない薬物の一つである。

中枢神経DLBCLにおいては非常に頼りになる。

血液疾患の他には乳癌、肺癌、頭頸部癌、絨毛癌にも適応がある。

葉酸は胎児細胞の適切な分化と神経管の閉鎖のために重要であるため、DHFR阻害剤の胎児への投与は禁忌である。

近年はメソトレキセート単剤、もしくはプロスタグランジン類似物質のミソプロストールとの併用で妊娠中絶薬として臨床試験が行われている。

(続く)

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2014年06月05日

抗がん剤について(1)

●抗がん剤について

抗がん剤(こうがんざい、anticancer drug)とは、悪性腫瘍(がん)の増殖を抑えることを目的とした薬剤である。抗癌剤、制癌剤とも。




●抗がん剤の概説

抗がん剤とは悪性腫瘍の増殖を抑えることを目的とした薬剤のことである。

抗がん剤を用いた療法は、「化学療法」に分類されている。

抗がん剤はもともと強い毒性を持つものが多く、がん細胞だけでなく健常な細胞の機能までも抑制(妨害)・破壊することにより、患者は抗がん剤の強い副作用に悩まされてきた経緯がある。

抗がん剤の副作用として一般的なのは脱毛、吐き気(悪心)、骨髄抑制、口内のただれ、肌荒れ、等々である。

なかでも悪心(吐き気)は患者をひどく苦しめる、と言われており、一般的に言えば抗がん剤の投与を選択するとQOLが低下する、ということは言われている。



●抗がん剤の作用機序

抗癌剤の作用機序としては、DNA合成阻害、細胞分裂阻害、DNA損傷、代謝拮抗、栄養阻害などがある。

腫瘍細胞はいくつかの種類のものが混在しており、更に耐性を得やすく、抗癌剤の持つ毒性のため投与量に制限があることが多く、単剤投与は失敗に終わることが多いため一般に多剤併用療法となる。

多剤併用療法であっても、やみくもに組み合わせればよいというものではなく、いくつかの重要な経験則がある。

標的とする分子が異なる薬物、有効とされる細胞周期の時期が異なる物質、用量規定毒性が異なる薬物を併用するのが一般的である。

さらにできるだけ相乗効果(シナジー)を得られる投薬を工夫する。

このようにすることで、結果として最小の毒性で最大の結果が得られると考えられている。

また、近年は支持療法の進歩で、多くの抗がん剤において最大耐容量をさらに増やすことができるようになったということが注目に値する。

G-CSFの投与によって骨髄抑制の回復を図る時間を短く取ることができ、アロプリノールの投与によって、腫瘍融解症候群を抑制し、全身合併症を減少させることができるようになった。

フォリン酸(ロイコボリン)の投与によってメソトレキセートの大量投与が可能になった。

またフォリン酸とフルオロウラシルの併用がフルオロウラシル単独投与よりも治療効果が高いということも分かってきた。

またacute emesisの治療薬が開発されることにより、治療中も食事摂取が可能な場合が増えてきたといったことが挙げられる。




感染症治療と抗がん剤投与が原理がほぼ同じであるため、感染症学で多用されるPD(薬力学)、PK(薬物動態学)といった概念は腫瘍学でも有効であり、抗がん剤にもシナジーは存在し、脳腫瘍では血液脳関門があるため使用薬剤は制限される。

抗菌薬投与で髄液移行性が問題となったように、脳腫瘍に有効な抗がん剤は極めて少ない。

非ホジキンリンパ腫は基本的にR-CHOP療法で治療されることが多いが、病変が脳の場合はR-CHOP療法は有効でなく、HD-AraCやHD-MTXといった治療が選択される。



がん細胞は細胞周期が速く進む(分裂が速い)といったところを標的にすることが多いが、アポトーシス感受性の違いも重要なターゲットとなる。

細胞周期がターゲットなると、骨髄や消化管上皮、毛包といった細胞周期が早い正常細胞も攻撃される。

抗がん剤で必発と言われる症状は骨髄抑制、悪心、脱毛である。




●細胞周期と抗がん剤

前述のように、抗腫瘍薬は異なる細胞周期に働きかけるもの、用量規定因子が異なるもの、作用する部位が異なりシナジーを得られるものを組み合わせて作られている。

ある程度の理論的背景は存在する(ただし、薬剤が実際に有効なのか、あるいは効果がないのかという点については、実際に疫学的な調査を行ってみるまで判らない。つまりEBMによってなされなければならない)。

細胞周期はDNAを合成するS期、有糸分裂をするM期に分かれる。

細胞が分裂し、DNAの合成が始まるまでをgap1 (G1) といい、DNAの合成が終了し有糸分裂が始まるまでをgap2 (G2) という。

これらはサイクリンとサイクリン依存性キナーゼによって調節されており、これらを監視する系に数多くのがん抑制遺伝子が存在する。

原則としてはアルキル化薬は細胞周期非依存性に働き、それ以外は何かしら周期に特異的に働く。

傾向としてステロイドはG1に働き、代謝拮抗薬やトポイソメラーゼ阻害薬はDNA合成のS期に働く、ビンカアルカロイド系など微小管機能阻害薬はM期に働く。

基本的に用量規定因子は骨髄抑制であることが多く、それゆえに骨髄機能を温存する為に間欠的スケジュールで投与する場合が多い。



(続く)
posted by ホーライ at 07:54| Comment(0) | TrackBack(0) | 抗がん剤について | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする
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